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Quali sono gli outcome dei pazienti con artrite reumatoide (AR) a più di 20 anni dall'insorgenza della sintomatologia? Quale è l'associazione esistente tra il trattamento precoce (con DMARDs o steroidi) e la mortalità e la disabilità nel corso di questo follow ventennale? A queste due domande ha cercato di rispondere uno studio britannico di recente pubblicazione su Arthritis & Rheumatology, dimostrando come i pazienti con AR trattati precocemente nei primi anni novanta abbiano sperimentato outcome migliori grazie al trattamento precoce. Quali sono gli outcome dei pazienti con artrite reumatoide (AR) a più di 20 anni dall'insorgenza della sintomatologia? Quale è l'associazione esistente tra il trattamento precoce (con DMARDs o steroidi) e la mortalità e la disabilità nel corso di questo follow ventennale? A queste due domande ha cercato di rispondere uno studio britannico di recente pubblicazione su Arthritis & Rheumatology (1), dimostrando come i pazienti con AR trattati precocemente nei primi anni novanta abbiano sperimentato outcome migliori grazie al trattamento precoce. Razionale dello studio L'artrite reumatoide iniziale, un sottotipo di poliartrite infiammatoria, è una malattia cronica che si caratterizza principalmente per l'infiammazione articolare sinoviale. Entrambe le condizioni posso portare a distruzione articolare progressiva e a morte prematura.  Ciò detto, l'outcome di queste condizioni può essere migliorato grazie ad una terapia appropriata, anche se, fino ad oggi, pochi studi hanno approfondito il tema dell'outcome a lungo termine dei pazienti con AR. L'interesse per l'effetto del trattamento farmacologico sull'outcome dei pazienti con AR si è accentuato dal momento che, negli ultimi 20 anno, vi sono stati avanzamenti significativi della terapia farmacologica e delle strategie per la gestione dell'AR. “Il MTX – ricordano gli autori nell'introduzione allo studio, è divenuto il  DMARDs di prima scelta, mentre i DMARDb sono comparsi sulla scena a partire dall'anno 2000”. “Studi precedenti – continuano i ricercatori - realizzati su pazienti con AR hanno dimostrato l'esistenza di un'associazione tra la riduzione della mortalità e l'esposizione a MTX per circa 6 anni, come pure tra la riduzione della mortalità e l'esposizione a farmaci anti-TNF per circa 4,9 anni. Inoltre, altri studi hanno documentato un miglioramento della disabilità funzionale sia con MTX che con i farmaci anti-TNF”. Tali avanzamenti della terapia farmacologica sono stati caratterizzati anche da un trend all'anticipazione del trattamento con DMARDs durante il corso di malattia, nella speranza di riuscire a trattare in pazienti all'interno di una “finestra di opportunità” in corrispondenza della quale raggiungere il maggior beneficio sull'outcome. Disegno dello studio e risultati principali Per verificare l'effettiva efficacia di questo approccio di trattamento, i ricercatori hanno preso in considerazione 602 pazienti provenienti dallo UK Norfolk Arthritis Register, aventi un'età mediana di 46 anni, reclutati nel quinquennio 1990-1994, in preponderanza di sesso femminile (65,9% sul totale dei pazienti considerati). Di questi, 160 erano stati sottoposti a terapia prococe (entro 6 mesi dall'insorgenza dei primi sintomi. Nello specifico, il primo trattamento è stato somministrato tra 6 e 12 mesi in 88 pazienti, tra 1-2 anni in 77 pazienti e dopo 2 anni da 84 pazienti. Il resto era costituito da pazienti non sottoposti a terapia precoce (n=193). A tal riguardo, i ricercatori si sono detti non sorpresi dal fatto che, ad essere destinatari della terapia precoce, erano stati soprattutto i pazienti con malattia più severa e quelli di sesso maschile. I pazienti sottoposti a terapia precoce mostravano, alla presentazione clinica, una più ridotta anzianità di malattia  rispetto agli altri (2,7 vs 7,4 mesi). Il trattamento all'epoca disponibile era rappresentato da steroidi e DMARDs. In particolare, la sulfasalazina era stata somministrata nel 58,8% dei pazienti sottoposti a terapia precoce, gli steroidi al 28%, MTX al 5% e altri DMARDs all'8,1% dei pazienti. I pazienti sono stati seguiti per più di 20 anni per valutare l'attività di malattia, la disabilità e la mortalità: la valutazione di questi outcome durante questo follow-up di durata ventennale è stata possibile, alla fine del periodo di osservazione, per 207 pazienti (dei 602 iniziali). Passando ai risultati, i ricercatori hanno documentato un trend alla riduzione della mortalità pari al 22% nei pazienti sottoposti a terapia precoce per l'AR e una riduzione non statisticamente significativa della mortalità (-34%) in quelli non sottoposti a terapia precoce rispetto ad un gruppo controllo costituito da pazienti non trattati. Nello specifico, l'hazard ratio nei pazienti sottoposti a terapia precoce per l'AR è stato pari a 0,78, mentre in quello non sottoposti a terapia precoce è stato pari a 0,66. Dopo aggiustamento dei dati in base all'età e al sesso, gli HR per i 2 gruppi sono stati pari, rispettivamente, a 0,99 e a 1,09. La mediana dell'attività di malattia è risultata bassa nel corso del follow-up, con una conta di articolazioni tumefatte pari a 1-3 e di articolazioni dolenti compres tra 3 e 6. La mediana del punteggio HAQ (the Health Assessment Questionnaire) è aumentata dopo un anno per mantenersi, successivamente, a livelli moderati-bassi (mediana pari a 1,25 dopo 10 anni). Quanto alla mediana della disabilità, questa è aumentata rispetto al basale dopo 7 anni, sia pur moderatamente: i pazienti hanno sperimentato outcome di disabilità a lungo termine migliori rispetto ad un altro studio osservazionale britannico, anch'esso con un follow-up ventennale ma con un campione di pazienti reclutati tra il 1964 e il 1966 (2). Il gruppo di pazienti sottoposti a terapia precoce ha mantenuto punteggi HAQ paragonabili al gruppo non sottoposto ad alcun trattamento nel corso del follow-up, mentre la coorte di pazienti trattati tardivamente ha sperimentato un aumento della disabilità. Dopo aggiustamento dei dati in base al fattore di confondimento da indicazione, la disabilità funzionale si è mantenuta elevata nel gruppo sottoposto a trattamento tardivo rispetto al gruppo di pazienti non trattati. Ciò ha portato i ricercatori a concludere che i benefici osservati del trattamento precoce sono sostenuti anche nel lungo termine. Riassumendo I risultati di questo studio sottolineano l'importanza del trattamento precoce ai fini degli outcome a lungo termine con AR. Se i dati ottenuti hanno confermato un miglioramento della mortalità e della disabilità (ottenuto con la terapia precoce) rispetto ai decenni di osservazione precedenti a quelli di questo studio, resta da verificare se l'introduzione recente dei DMARDb nell'armamentario terapeutico dell'AR sia stata in grado di migliorare ulteriormente i dati sugli outcome osservati. Nicola Casella

Bibliografia

1) Gwinnutt JM, et al "The 20 year outcome and association between early treatment and mortality and disability in an inception cohort of patients with rheumatoid arthritis: results from the Norfolk Arthritis Register" Arthritis Rhem 2017; DOI: 10.1002/art.40090

2) Scott DL et al. Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years. Lancet. 1987 May 16;1(8542):1108-11.