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I risultati di uno studio olandese che ha utilizzato i dati provenienti dal registro DREAM - the Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring registry - hanno dimostrato che l'adozione di un protocollo T2T, basato sulla combinazione di metotressato (MTX) e idroclorochina, insieme con la somministrazione iniettiva opzionale di tramcinolone intramuscolo, è in grado di portare pazienti con AR all'esordio più velocemente al raggiungimento del target “remissione” rispetto alla monoterapia iniziale con MTX. Lo studio su Arthritis Research & Therapy.In letteratura è già stato dimostrato come trattare un’artrite reumatoide (AR) con l’obiettivo, fin dal suo esordio, di giungere quanto prima alla remissione (approccio T2T) sembra avere, sul lungo periodo, costi decisamente inferiori rispetto agli attuali standard di cura (1). 

Ora, i risultati di uno studio olandese che ha utilizzato i dati provenienti dallo stesso registro utilizzato nel lavoro sopracitato (registro DREAM - the Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring registry) hanno dimostrato che l'adozione di un protocollo T2T, basato sulla combinazione di metotressato (MTX) e idroclorochina, insieme con la somministrazione iniettiva opzionale di tramcinolone intramuscolo, è in grado di portare pazienti con AR all'esordio più velocemente al raggiungimento del target “remissione” rispetto alla monoterapia iniziale con MTX.

Lo studio è stato pubblicato online sulla rivista Arthritis Research & Therapy (2).

Razionale dello studio
Come ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro, la strategia T2T è ormai universalmente accettata come standard di cura nei pazienti con AR ed è ora oggetto di raccomandazioni al suo impiego nelle linee guida nazionali e internazionali relative al trattamento di questa condizione.
“In letteratura, poi – aggiungono – sono numerose le evidenze di una migliore efficacia di questo nuovo approccio di trattamento rispetto a quello standard.”

L'implementazione delle strategie di trattamento T2T nella pratica clinica quotidiana, tuttavia, incontra ancora degli ostacoli: “I clinici – spiegano i ricercatori – potrebbero essere riluttanti nel prescrivere terapie di combinazione complesse che includano, ad esempio, dosi elevate di corticosteroidi (CS) in ragione di alcuni problemi legati alla compliance dei pazienti ai trattamenti prescritti e alla presenza di effetti collaterali”.

Obiettivo di questo studio è stato quello di mettere a confronto l'efficacia di 2 strategie T2T nei pazienti con AR all'esordio: un approccio “step-up” basato, inizialmente, sulla monoterapia con MTX (coorte 1) vs un approccio basato da subito su una terapia di combinazione (coorte 2).

A tal scopo, utilizzando i dati provenienti dal registro DREAM, i ricercatori hanno incrociato i dati relativi a 128 pazienti della coorte 2 con quelli della coorte 1 in base al sesso, all'età e all'attività basale di malattia.
Dopo 12 mesi di follow-up i ricercatori hanno ottenuto i dati relativi a 121 pazienti in entrambe le coorti sopramenzionate.
L'outcome primario dello studio era rappresentato dalla proporzione di pazienti che avevano raggiunto almeno un punteggio DAS28< 2,6 (presuntivo della condizione di remissione) durante i 12 mesi di follow-up.
Tra gli outcome secondari considerati vi erano il tempo alla remissione e la media dei punteggi DAS28 a 6 e a 12 mesi di follow-up.

Cenni sulle strategie di trattamento impiegate nelle 2 coorti
Una delle principali differenze nei protocolli di trattamento impiegati nelle 2 coorti consisteva nella dose di partenza e di step-up di MTX. Nella prima coorte, veniva iniziato il trattamento monoterapico con MTX alla dose di 15 mg/settimana. Quando i pazienti raggiungevano un punteggio DAS28 uguale o superiore a 2,6, si aumentava il dosaggio di MTX fino a 25 mg/settimana e, dopo 3 mesi, veniva aggiunta sulfasalazina 2 g/die (successivamente 3 g/die dopo 20 settimane).
Il protocollo prevedeva la somministrazione di un farmaco anti-TNF a partire dalla 24esima settimana per i pazienti il cui punteggio DAS28 rimaneva pari o al di sopra di 3,2, prevedendo la sostituzione di sulfasalazina con adalimumab sottocute 40 mg a cadenza inizialmente quindicinale e poi settimanale, a partire dalla 36esima settimana, nei pazienti il cui punteggio DAS28 rimaneva uguale o superiore a 2,6.
I pazienti che continuavano ad avere un punteggio DAS28 pari o superiore a 3,2 a 52 settimane sositituivano adalimumab con etanercept 50 mg/settimana.
Ai reumatologi partecipanti allo studio era concessa discrezionalità nel permettere l'impiego concomitante di FANS, prednisolone 10 mg/die o meno, e iniezioni intra-articolari di corticosteroidi.

I pazienti della seconda coorte iniziavano ad essere trattati con MTX 20 mg/settimana e idroclorochina 200 mg bis/die, a cui si aggiungeva, eventualmente, un'iniezione intramuscolare con triamcinolone al dosaggio massimo di 120 mg come terapia ponte.
I clinici aumentavano la dose di MTX a 25 mg/settimana dopo un mese, indipendentemente dall'attività di malattia (a 30 mg/settimana in presenza di un punteggio DAS28 uguale o superiore a 2,6 a 2 mesi), con l'aggiunta opzionale di triamcinolone intramuscolo.

Ai reumatologi partecipanti allo studio era concessa l'aggiunta di un farmaco anti-TNF (adalimumab, etanercept o infliximab a 4 mesi se il punteggio DAS28 rimaneva uguale o superiore a 3,2.  I pazienti il cui punteggio DAS28 rimaneva compreso tra 2,6 e 3,2 a 4 mesi potevano essere trattati con sulfasalazina 2-3 g/die o con inieizione intramuscolare di tramcinolone.

In entrambe le coorti, se ad ogni time point considerato era soddisfatto il target del punteggio DAS28<2,6, il trattamento era mantenuto costante. In caso di remissione sostenuta a 6 o più mesi, il trattamento prescritto era gradualmente ridotto ed eventualmente sospeso. I pazienti riprendevano il trattamento con il farmaco efficace o aumentavano il dosaggio in  presenza di recidiva di malattia – definita da un punteggio DAS28 uguale o superiore a 2,6.
I clinici partecipanti allo studio erano liberi di derogare dallo schedule terapeutico in qualsiasi momento sulla base di indicazioni cliniche.

Risultati principali dello studio
Dopo 12 mesi di follow-up, la remissione di malattia è stata raggiunta almeno una volta nel 77,3% dei pazienti della coorte 2 (terapia di combinazione) vs 71,9% nella coorte 1 (monoterapia iniziale con MTX) (p=0,31, differenza non significativa). 

A 6 mesi, comunque, i ricercatori hanno documentato percentuali di pazienti che hanno raggiunto la remissione significativamente più elevate tra i pazienti della coorte 2 (terapia di combinazione) che della coorte 1 (monoterapia iniziale con MTX) – 63,3% vs 48,4%. 

La mediana del tempo trascorso fino alla prima osservazione di remissione di malattia è stata pari a 17 settimane nella coorte 2 vs 27 settimane nella coorte 1 (p=0,04). 

In entrambe le coorti, è stato osservato, nella maggior parte dei pazienti dello studio, il raggiungimento del target di trattamento mediante il solo impiego di DMARD convenzionali a 12 mesi (91% coorte 1 vs 81% coorte 2). L'impiego di farmaci biologici, in entrambe le coorti, è stato osservato, rispettivamente, nel 4% dei pazienti appartenenti alla coorte 1 e nel 9% dei pazienti appartenenti alla coorte 2).

Più della metà dei pazienti della coorte 2 (terapia di combinazione) è stata trattata anche con triamcinolone, rispetto al 3% dei pazienti della coorte 1, e l'impiego di questo CS è risultato essere associato ad una probabilità raddoppiatra di raggiungere la prima remissione di malattia a 6 mesi (OR=2,14; IC95%= 1,03-4,4; p=0,04). 
L'impiego di tramcinolone, comunque, non ha influenzato l'OR di remissione a 12 mesi.

Riassumendo
L'adozione di una strategia terapeutica di combinazione iniziale ha determinato tassi di remissione ad un anno paragonabili a quanto osservato con la monoterapia iniziale a base di MTX, a fronte di un vantaggio della prima strategia in termini di riduzione del tempo necessario alla prima osservazione di remissione di malattia. 

A 6 mesi, invece, i punteggi medi DAS28 sono risultati più bassi nei pazienti inizialmente trattati con la terapia di combinazione rispetto a quanto osservato nell'altro gruppo. Tali differenze si sono annullate a 12 mesi come pure le differenze relative alla proporzione dei pazienti in remissione.

In conclusione, “...l'implementazione di un protocollo di T2T, quale esso sia, potrebbe giustificare, di per sé, l'osservazione di tassi elevati di remissione in entrambe le coorti. Tuttavia, i risultati dello studio suggeriscono come risultati migliori, un termini di tempo necessario al raggiungimento della remissione di malattia, possono essere raggiunti se si implementano da principio nella pratica clinica  i protocolli T2T basati sulla terapia di combinazione”.

Nicola Casella

Bibliografia
1) http://www.pharmastar.it/index.html?cat=search&id=13460

2) Steunebrink LMM et al. Initial combination therapy versus step-up therapy in treatment to the target of remission in daily clinical practice in early rheumatoid arthritis patients: results from the DREAM registry. Arthritis Research & Therapy (2016) 18:60; DOI 10.1186/s13075-016-0962-9